目的： 胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率居各类肿瘤的第二位。抗表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体西妥昔单抗(C225)是近年来应用较广泛的靶向药物之一，在肠癌和肺癌治疗中都取得了很好的疗效，但在胃癌的治疗中未取得良好的疗效。究其根源，胃癌细胞对C225的耐药机制目前尚不明确。核因子受体活化因子(RANK)能够表达于乳腺癌及肺癌等实体瘤表面，而其配体核因子受体活化因子配体(RANKL)能够诱导破骨细胞中EGFR活化。我们推测RANKL诱导的EGFR通路活化很可能也是导致胃癌细胞对抗EGFR单抗敏感性降低的主要原因之一。因此，本研究探讨了RANKL/RANK通路能否诱导胃癌细胞对C225耐药及其作用机制。方法：在C225耐药的胃癌SGC-7901细胞中，RANKL及C225单独及联合作用，采用MTT法检测SGC-7901细胞增殖能力，采用Western blot方法检测EGFR及其下游信号通路AKT及ERK变化情况；应用siRNA下调RANK表达后，检测SGC-7901细胞对C225敏感性变化及EGFR信号通路的变化。采用Western blot方法检测RANKL作用后c-Src活化情况；应用c-Src抑制剂抑制c-Src活化，检测SGC-7901细胞对C225敏感性变化及EGFR信号通路的变化。结果：RANKL通过诱导EGFR通路活化降低胃癌细胞对C225敏感性；敲除RANK能够逆转RANKL诱导的胃癌细胞对C225耐药；RANKL刺激SGC-7901细胞后诱导p-Src活化，应用c-Src抑制剂(PP2或达沙替尼)可通过抑制EGFR通路活化逆转RANKL诱导的C225耐药。结论：RANKL/RANK通路能够通过活化EGFR及c-Src诱导胃癌SGC-7901细胞对C225的耐药，敲除RANK或抑制c-Src活化能够逆转胃癌细胞对C225的耐药。