目的：研究人黏蛋白4(MUC4)及HER2在胃癌组织中的表达，并探讨其对胃癌常规化疗及靶向HER2治疗的影响。方法：通过免疫组化检测MUC4及HER2在胃癌组织中的表达及分布；构建MUC4的干扰慢病毒并感染人胃癌HER2阳性细胞株BGC823及SGC7901，定量PCR及western blot验证MUC4的干扰效率；MTT法和流式细胞术检测各细胞株对化疗的敏感性；Western blot及定量PCR法检测下游机制；小鼠皮下成瘤及胃癌原位肝转移模型检测MUC4对常规化疗及靶向HER2的疗效影响。结果：MUC4与HER2在胃癌组织中异常表达(45% vs. 24.3%)，且在肿瘤细胞中共定位，回归分析显示MUC4与胃癌的淋巴结转移具有相关性(P=0.045)；MUC4干扰细胞株对顺铂的敏感性升高(P<0.01)；抑制HER2的激活后，野生型胃癌细胞株对顺铂的敏感性升高(P=0.021)，但MUC4干扰株未见明显改变(P=0.873)；Western blot结果显示MUC4可以上调并激活HER2，进而激活下游FAKPI3K-AKT通路；体内实验也证实，MUC4干扰组皮下肿瘤对化疗敏感性升高(P<0.01)，且原位肿瘤肝转移的发生率降低(P=0.03)。结论：MUC4在胃癌组织中异常表达并通过HER2引起胃癌耐药，其下游机制可能由PI3K-AKT通路介导；抑制HER2后可逆转MUC4的耐药；MUC4阳性HER2阳性的细胞比MUC4阴性HER2阳性的细胞对HER2单抗具有更好的疗效。