肾上腺素受体调节的自噬效应在胃癌细胞增殖及抗凋亡过程中的作用及机制 - 支小飞; 马利林 (临床与病理杂志; 卷 35, 编号 1 (6 2015), 2026)
目的：流行病学研究表明，压力、慢性抑郁症和缺乏社会关心可作为癌症发生和进展的风险因素，但其机制并不清楚。自噬是细胞在多种应激状态下保护自身的一种重要机制，然而其在肿瘤发生发展中具有两种截然相反的作用：细胞保护作用及细胞毒作用。目前，关于应激在胃癌发生发展过程中的作用及自噬在应激下是促瘤作用还是抑瘤作用尚无相关研究。本研究探讨了慢性应激在胃癌发展过程中的作用及机制，并进一步探讨自噬在这一过程中的作用，为应激相关性胃癌的治疗提供新的思路。方法：采用束缚模具限制小鼠行动来建立应激模型；采用裸鼠皮下及原位移植瘤模型进行体内试验；在裸鼠后颈部皮下埋入微量药物泵来持续给予肾上腺素受体阻滞剂；采用高效液相色谱法检测小鼠血浆及胃组织中的儿茶酚胺浓度；采用电子显微镜及激光共聚焦显微镜观察自噬体的形成；采用118例胃癌及癌旁组织制作组织芯片。结果：去甲肾上腺素及β2受体激动剂明显促进胃癌细胞的增殖，而β1受体激动剂无此效应；下调β2受体的表达可以阻断去甲肾上腺素的作用；β2受体途径在胃癌细胞抗凋亡中也具有促进作用；电子显微镜及激光共聚焦显微镜发现β2受体途径可以增加自噬体的形成。蛋白印迹发现β2受体途径上调LC3-II/tubulin比值并降低自噬底物p62的水平。使用E64d及Pepstatin A抑制自噬后，明显减弱去甲肾上腺素在胃癌细胞中的上述作用；体内试验也证实了上述作用；机制研究发现AMPK-ULK1通路介导了自噬在胃癌细胞中的作用；组织芯片检测发现ADRB2的表达与p-AMPK呈正相关；生存分析发现ADRB2高表达是胃癌患者的不良预后因素。结论：慢性应激及其介质去甲肾上腺素通过增强自噬效应，促进胃癌细胞的增殖及抗凋亡能力。我们的结果为胃癌的治疗提供了新的潜在靶点。