丁香园期刊专栏 DXY Journal Column

毛玻璃样病变的处理:是否所有肺部毛玻璃样病变都应手术切除?

Published at: 2014年第34卷第3期

Yoshihisa Kobayashi 1 , TetsuyaMitsudomi 2
1 Department of Thoracic Surgery, Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Japan
2 Department of Surgery, Division of Thoracic Surgery, Kinki University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan
通讯作者 Mitsudomi Tetsuya Email: mitsudom@surg.med.kindai.ac.jp
DOI: 10.3978/j.issn.2095-6959.10.3978/j.issn.2095-6959.
基金:

摘要

肺部毛玻璃样结节(ground-glass opacity,GGO)在临床工作中经常遇到,将来体检也会发现更多 的病例。在肺癌和癌前病变组织等良性和恶性病变中均可发现GGO改变。非典型腺瘤性增生和 原位腺癌通常表现为纯GGOs;而腺癌进展后可表现为在GGO病变内有更多的实体成分。GGOs 的发展演变过程已逐渐明确。约20%的纯GGOs和40%的部分实体GGOs会逐步增大或者其实体成分 不断增多,而其他病变可能多年无变化。是否所有肺部GGO病变都应手术切除抑或无变化的病变无 需手术切除?对此,至今仍未明确。数据显示,纯GGOs的体积倍增时间大约在600~900 d,而 部分实体GGOs体积倍增时间大约在300~4 5 0 d,因此,要区分GGO病变是否在变化,3年随诊 观察期较为合适。未来专门针对有无增长GGOs的基因差异研究,将有助于建立一套合理的处理 策略。


Management of ground-glass opacities: should all pulmonary lesions with ground-glass opacity be surgically resected?

Abstract

Pulmonary nodules with ground-glass opacity (GGO) are frequently observed and will be increasingly detected. GGO can be observed in both benign and malignant conditions, including lung cancer and its preinvasive lesions. Atypical adenomatous hyperplasia and adenocarcinoma in situ are typically manifested as pure GGOs, whereas more advanced adenocarcinomas may include a larger solid component within the GGO region. The natural history of GGOs has been gradually clarified. Approximately 20% of pure GGOs and 40% of part-solid GGOs gradually grow or increase their solid component, whereas others remain unchanged for years. Therefore, it remains unclear whether all pulmonary lesions with GGO should be surgically resected or whether lesions without changes may not require resection. To distinguish GGOs with growth from those without growth, a 3-year follow-up observation period is a reasonable benchmark based on the data that the volume-doubling time (VDT) of pure GGOs ranges from approximately 600 to 900 days and that of part-solid GGOs ranges from 300 to 450 days. Future studies on the genetic differences between GGOs with growth and those without growth will help establish an appropriate management algorithm.

毛玻璃样阴影(ground-glass opacity,GGO)是指在计算机断层扫描(computed tomography,CT)上的一种影像学表现;即不掩盖底层支气管结构及肺血管结构的模糊阴影[1]。纯GGOs不含实体成分,部分实体GGOs则既含有GGO又有实体成分。随着日益广泛的CT应用及CT成像分辨率不断提高,日常临床工作中遇到的肺部GGO结节越来越多。近期国家肺癌筛查试验的调查结果显示,针对肺癌高危患者进行低剂量CT筛查能够降低20%的肺癌病死率[2],这一结果对CT检查的应用及提高GGO病变的检出率提供了有力支持。

临床恶性和良性条件下的多种征象都可表现为GGO,如局灶性间质纤维化、炎症和出血[3]。但是,始终不消失的GGO病灶往往是肺癌或者癌前病变[4]。大量GGO病例的回顾性研究[5-8]显示手术切除效果满意,复发率为零。

由于部分GGO病变可以长年无变化,包括那些在显微镜下显示已有癌细胞的病变,目前还不清楚是否所有此类病变都应手术切除。此外,应该采取何种外科治疗方式也无定论。在下文中,我们将对有关GGO文献进行回顾分析,重点强调GGO为主的肺部病变的处理。

1  GGO病变的病理特征

1.1  Noguchi's分型

1995年,Noguchi等[9]对手术切除的236例直径≤2 cm的周边小腺癌进行了分析,提出可依据肿瘤的生长方式将其组织学分为6型 。A型,局限的细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma,BAC),提示肺泡内衬上皮细胞已由相对菲薄的基质替代。B型特征是局限的BAC内伴局灶的肺泡结构性塌陷。C型的特征为局限的BAC内伴活跃的成纤维细胞增殖灶。D型(低分化腺癌)、E型(管状腺癌)、F型(乳头状腺癌)呈压迫性及膨胀性生长。A、B型无淋巴结转移,5年生存率(100%)较C型(75%)或D、E、F型(52%)好。依据Noguchi分类,GGO可见于A、B、C型肿瘤,沿肺泡内衬上皮细胞替代性生长;例如,Yang等[10]报道在这3种类型中GGO所占比例分别为92%,52%和20%。

1.2  肺腺癌国际多学科新分类

2011年,国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会(the International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society,IASLC/ATS/ERS)提出了新肺癌国际多学科分类[11]。由于BAC和混合亚型腺癌这一术语所涵盖的肿瘤范围太广,故将其取消,不再应用。肺腺癌分为浸润前期病变[包括非典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)和原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)]、微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)和浸润性腺癌。AAH是指由非典型II 肺泡上皮细胞和/或Clara细胞沿肺泡壁及呼吸性细支气管形成的局限性微小增殖。AIS是指纯鳞屑状生长的小实体腺癌(≤3 cm),彻底切除后AIS的特异性生存率可达到100%。AIS对应的是Noguchi分型的A、B型。MIA是指鳞屑状方式为主的小实体腺癌(≤3 cm)且最大侵袭深度≤5 mm。MIA不侵犯淋巴管、血管或胸膜,病灶内无坏死;因此,彻底切除后疾病特异性生存率接近100%。MIA大致相当于Noguchi分型的C型。一般认为,肺腺癌遵循线性多步进展,AAH发展为AIS,进而发展成为侵袭性腺癌。

为了探讨GGO影像学表现与IASLC/ATS/ERS新分类病理诊断之间的关联,我们依据本课题组前期GGO病变的研究对数据进行了更新。研究入选标准如下:1)病灶直径≤3 cm;2)GGO所占比例﹥50%;3)前6个月单纯观察,未治疗[12]。截至目前,120例病灶中32例进行了手术切除,病理诊断分别是:AAH 3例,AIS 12例,MIA 11例,侵袭性腺癌6例。

病变大小变化及病理学类型之间的关联如图1所示。3例AAH病灶大小都没有变化,而一些其他类型的肿瘤病灶增大了。这些观察结果提示,不能依据病灶大小变化来判断病理学类型。

手术切除时病变的影像学表现与病理学类型之间的关联如图2所示。实体成分比例分为0%,1%~25%,26%~50%,51%~100%。浸润前期病变,包括AAH和AIS,典型表现是纯GGO,而进一步发展的肺腺癌往往在GGO内含有更多的实体成分。

1.3  GGO病变的基因学特征

多项研究对肺部GGO结节与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)相对较高的基因突变率之间的关联进行了检测。在一项38例肺腺癌的研究[13]中,GGO患者伴EGFR基因突变和野生型基因的概率分别为74%和57%。在另外一项153例肺腺癌的研究[14]中,伴21外显子基因突变患者的GGO占肿瘤的体积百分比(61.7%±31.9%)显著高于EGFR野生型肿瘤患者(30.0%±38.5%)。然而,不同病理类型之间EGFR突变率无明显差异(AAH,AIS,MIA和高分化腺癌的EGFR突变率分别为25%,36%,86%和67%)[15]。GGO和EGFR突变都与腺癌、女性、不吸烟相关。

相比之下,一项研究[15]报道AAH,AIS,MIA和高分化腺癌的KRAS突变率分别为33%,12%,8%和0%。肺腺癌的KRAS总突变率只有13%[16]。由此推测某些KRAS突变的肿瘤可能进行了回归。

2  GGO影像学表现与病理侵袭性的相关性

GGO结节行CT引导下细针穿刺活组织检查的准确率取决于病变的直径和GGO所占比例,为64.6%~93%[17-19]。近期CT荧光内镜引导穿刺活组织检查准确率更高,为82%~97%[20-22]。当然,这些结果可能存在发表偏倚。IASLC/ATS/ERS新分类中指出:不能依据微小的穿刺组织或细胞学标本诊断AIS和MIA,如果穿刺的微小组织为非侵袭型,那么应该描述为鳞屑状生长[11]。影像学表现与病理学诊断密切相关,因此,诊断往往依赖于影像学表现,对治疗方案尤其是手术治疗的选择起决定性作用。

在病理非侵袭性与病灶大小类别研究中,应将GGO比例在50%或以上设为截尾数据(表1)[23-28]。在GGO成分所占比例<50%且直径≤3 cm的病灶中,存在淋巴结转移的概率为10%~26%[23-28]。基于以上数据,笔者将主要讨论GGO成分>50%的肺结节。

病理诊断中侵袭性定义为存在血管和淋巴管的侵犯,或者存在淋巴结转移,在≤3 cm的病灶中,当截尾数据设定为肿瘤实体/肿瘤最大径(C/T)比≤0.5时,病理侵袭的特异性为100%[29]。目前,只有一项多中心前瞻性研究在评估肿瘤的病理非侵袭性。Suzuki等[30]对545名患者资料进行了分析,提出对于直径≤3 cm,C/T比≤0.5的腺癌,诊断其病理非侵袭性的特异性达到96.4%;而对于直径≤2 cm,C/T比≤0.25的腺癌,诊断其病理非侵袭性的特异性可达98.7%。他们的结论是,影像学诊断肺癌的非侵袭性与病理的侵袭性判定基本一致;另外影像学上非侵袭性肺腺癌可以定义为直径≤2 cm,C/T比≤0.25的腺癌。

3  决定外科手术切除的合适时机

由于以GGO为主的病变中包含恶性病变,因此须在首次就诊时就决定是否行手术切除。如果采取CT检查保守观察病灶,则必须决定何时将其手术切除。

最近,费莱舍尔学会提出了GGO处理的推荐意见[31]。他们建议:如果肿瘤实体成分达到或超过5 mm时应该考虑进行活组织检查或手术切除。

日本CT筛查协会推荐GGO病变≥15 mm或实体成分≥5 mm时应该进行手术切除或活组织检查[32]

综合考虑费莱舍尔学会及日本CT筛查协会推荐意见,笔者建议病变≤3 cm且GGO成分>50%的肺部病灶采取保守随诊策略(图3)。

目前,实体成分≥5 mm的病变建议手术切除。≥15 mm的纯GGOs因有增大趋势,应密切随诊。≥15 mm的部分实体GGOs,即使实体成分<5 mm,也应手术切除。所有大小及实体成分无变化的病变,为了正确评估其增长趋势,应随诊至少3年。

4  应用CT检查对GGO病灶进行观察

4.1  GGO的自然史

要讨论GGO的保守随诊观察,就有必要了解GGOs的自然史。一些研究[33-36]显示有些GGO病变逐渐增长,而有些病变可以常年无变化。2例有代表性的CT影像如图4所示。近期有5项研究[12,37-40]对超过100例GGO结节进行了分析,其结果归纳于表2 。本课题组的研究也在其中,详见图5[12]。尽管入选标准和增长的定义不同,10%~27%的GGOs逐渐增长,其他的则多年无变化[12,37-40]。需要指出的是,根据本课题组最新的数据,部分实体GGOs甚至可以超过3年无变化,包括45例纯GGOs(4~16 mm)和7例部分实体GGOs(7~12 mm)。但是这7例部分实体GGOs中实体成分的比例只有1%~25%。

为了讨论纯GGOs和部分实体GGOs之间自然史的差异,我们将它们分别进行总结。在上述5项研究[12,38-40]中,有4项涉及纯GGOs的自然史(图6)。大约80%的纯GGOs无变化,其余的病变要么增大,要么进展为部分实体GGOs。只有3项研究涉及部分实体GGOs的自然史(图7)[12,38-40],其中约60%的部分实体GGOs无变化。这些发现表明部分实体GGOs似乎比纯GGOs更可能增长。

4.2  GGO结节的体积倍增时间

体积倍增时间(volume-doubling time,VDT)有助于客观评价以GGO为主病变的增长趋势。基于二维计算方法,19例纯GGOs和19例部分实体GGOs的VDTs分别为(813±375) d和(457±260) d[41]。其他研究[39-40,42]报道的结果类似:纯GGOs的平均VDT为769~880 d。最近有研究[43]应用计算机辅助三维评估,19例纯GGOs和28例部分实体GGOs的VDTs分别为(629±404) d和(277±156) d。基于这些数据,纯GGOs的VDT始终比部分实体GGOs的VDT更长。

4.3  GGO结节应随诊多长时间?

以GGO为主的病变如果未达到外科手术干预标准,该对其随诊多长时间尚未明确。我们分析了GGO病变开始增长的时间:在符合上述标准的108例病变中,29例病变在中位随诊时间4.2年内增大了,而且均是在首次观察的3年内开始增大。其中,13例在1年内增大,12例在1.1~2年内增大,其余4例在2.1~3年内增长[12]。因此,我们得出结论:如果要准确评估这种病变是否增长,至少需要随诊3年。

接下来,我们根据以GGO为主病变的VDT讨论合适的随诊时间。设定VDT为813~880 d,应用计算机模拟纯GGO病变大小的变化。一个5 mm的病变会在3年后增至6.7~6.8 mm;同期,一个10 mm的病变会增至13.3~13.6 mm[12]。这些病变大小的细微变化(如1.7~1.8 mm和3.3~3.6 mm)在CT检查上能够检测到吗?当评估病变大小变化时应考虑到测量误差。Kakinuma等[44]认为:考虑到不同测量者的测量误差,直径增长必须>1.72 mm才能确定病变增长了。因此,这些计算出来的大小变化能够通过CT分析检测到,3年的随诊期似乎合理。

值得注意的是,在上述研究[37-39]中提到的VDTs范围都宽泛,一些病变实际上是3年后才开始增长的。然而,由于这种特殊病例是少数,因此对GGOs来说以3年为标准的观察随诊期是合理的。

5  手术流程

当GGO病变达到手术指征时,切除的范围却成了另外一个问题。可手术的非小细胞肺癌的标准治疗是肺叶切除和同侧肺门及纵隔淋巴结清扫术[45]。在多中心前瞻性研究[30]中,观察了545名接受肺叶切除和淋巴结清扫术患者的预后情况,预测病变为无侵袭性。当设定腺癌大小≤3 cm且C/T比≤0.5为临界点时,在中位时间为7.1年的随诊期间内,影像上为非侵袭性(121名患者)和侵袭性(424名患者)腺癌的5年生存率分别为96.7%和88.9%(P<0.001)。当设定腺癌大小≤2 cm且C/T比≤0.25为临界点时,影像上为非侵袭性(35名患者)和侵袭性(254名患者)腺癌的5年生存率分别为97.1%和92.4%(P=0.259)[46]。这些数据表明肺叶切除能够根治大多数病变≤3 cm且GGO成分>50%的腺癌。

鉴于这些令人乐观的预后结果,保留肺实质的部分切除术也许适用于以GGO为主病变的患者。很多研究[6,47]观察到GGO病变行部分切除术后无复发。例如,35名病变≤2 cm的纯GGO患者,31名行部分切除术,4名行肺段切除术,术后均无复发生存[6]。同样,48名病变≤2 cm且GGO成分>50%的患者中,33名行部分切除术,15名行肺段切除术,术后均无复发生存[47]

与此相反,局部复发也有报道。研究[48]显示:在26名GGO病灶≤2 cm的患者中,行局部切除术5年后,4名患者出现了切缘复发或原发病再发。在该研究中,切除边缘均大于1 cm[48]。切缘复发的可能原因是术中GGO病变定位困难和GGO边界不清。有报道[49]称,术前CT引导下在GGO病变靶区附近注射琼脂有助于深部病变的触及。此外,术中采用超声波引导利于在完全萎陷的肺组织内有效定位,对评估手术切缘也很有帮助[50]。这种方法在完全的电视胸腔镜手术中可以应用。

无论回顾性研究中部分切除术的预后效果有多理想,要确定部分切除术的疗效和安全性,必须进行前瞻性临床试验。目前在日本正在进行两项临床研究,评估肺癌小病灶行部分切除术的疗效。一项研究是III期临床试验,对影像上呈侵袭性的肺癌小病灶(即≤2 cm 且C/T比>0.25的腺癌病变)施行肺叶切除术或肺段切除术,比较二者的疗效[51]。另外一项研究是楔形切除影像上非侵袭性肺癌小病灶(即≤2 cm 且C/T比≤0.25的腺癌病变)的II期临床试验[52]

6  结   论

以GGO为主的病变患者行手术治疗预后良好。然而,GGOs的自然史已逐渐明确;有些病变可以增长或者实体成分可以增加,而有些病变可以数年保持不变。因此,尚未明确是否所有的以GGO为主的病变都应采取手术切除,或者未发生变化的病变无需手术治疗。要判断GGOs是否增长,建议随诊观察3年。未来专门针对有无增长的GGOs病变的基因差异研究,将有助于建立一套处理策略。

声明:作者宣称没有利益冲突。


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引用

引用本文: Kobayashi Yoshihisa, Mitsudomi Tetsuya. 毛玻璃样病变的处理:是否所有肺部毛玻璃样病变都应手术切除?[J]. 临床与病理杂志, 2014, 34(3): 225-233.
Cite this article as: Yoshihisa Kobayashi, Tetsuya Mitsudomi . Management of ground-glass opacities: should all pulmonary lesions with ground-glass opacity be surgically resected?[J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2014, 34(3): 225-233.