综述 Review

AMCase, eotaxin-3及IL-13在支气管哮喘发病机制中的作用

Published at: 2013年第33卷第6期

吴雄英 1 , 曹志伟 1
1 中国医科大学附属盛京医院耳鼻咽喉科,沈阳 110004
通讯作者 志伟 曹 Email: wuxiongying20970@163.com
DOI: 10.3978/j.issn.2095-6959.10.3978/j.issn.2095-6959.
基金:
国家自然科学基金 81200730
辽宁省科技计划项目 2011404013-10
辽宁“百千万人才工程”项目 2011921042

摘要

支气管哮喘是最常见的过敏性疾病,它是多种细胞参与的慢性气道炎症。酸性哺乳动物壳多糖酶(acid mammals chitinase,AMCase)作为壳多糖酶家族重要成员之一,与其下游信号分子嗜酸性粒细胞趋化因子-3一起,通过依赖白细胞介素13诱导的Th2炎症途径而发挥作用,近年来已成为哮喘研究中的热点。


Role of AMCase, eotaxin-3 and IL-13 in the pathogenesis of asthma

Abstract

Asthma is the most common allergic disease, which is the inflammation of chronic airway involved a variety of cells. As an important member of the chitinase family, acid mammals chitinase (AMCase) together with the downstream signal molecule eosinophils chemokine-3 (eotaxin-3) plays a role in Th2 inflammation through an IL-13-dependent mechanism, which is attracting attention recently in the study of asthma.

支气管哮喘(简称哮喘)是全球最常见的慢性疾病,近10~20 年来许多地区哮喘的患病率增高了1倍,并有逐年增高的趋势[1]。哮喘为慢性气道炎症性疾病,长期的慢性炎症直接或间接引起气道重构,导致不可逆气流阻塞,严重影响患者的身心健康。近年来分子生物学和分子遗传学的进展为哮喘的生物学特征分析提供了潜在的手段,尤其是对酸性哺乳动物壳多糖酶(acid mammals chitinase,AMCase)与其下游信号分子嗜酸性粒细胞趋化因子-3(eosinophils chemokine-3,eotaxin-3)以及IL-13的级联免疫反应的深入研究提供了有力工具。研究表明:AMCase,eotaxin-3及IL-13在哮喘的发生、发展中发挥着重要作用。

1  AMCase

1994年有研究[2]发现:在戈谢病中几丁质酶活力呈上百倍的增加,于是尝试获取该酶。1995年Boot等[3]在戈谢病病人的脾中纯化得到了该酶蛋白,发现了第一个几丁质酶,将其称为壳三糖酶(chitotriosidase)。由活化的巨噬细胞分泌的该酶具有两种形式,分子质量分别为50 ku和39 ku,等电点分别为7.2和8.0,能降解人工几丁质底物。几丁质酶是一类可以特异性催化水解几丁质的蛋白,存在于多种物种体内。2001年Boot等[4]发现了第二种哺乳动物的几丁质酶。这种酶的等电点是4.85,因此把它命名为酸性哺乳动物几丁质酶(acidic mammalian chitinase,AMCase)。

1.1  AMCase生物学结构特征

AMCase为18糖基化水解酶家族的一员,是一种主要的Th2炎症蛋白。其催化活力的最适pH为2.3,在中性条件下的催化能力稍低。该酶分子质量为50 ku,包括信号肽、39 ku的N端催化区域、连接区和C端几丁质结合区。在小鼠AMCase mRNA的表达主要在胃和下颌腺,少量分布在肺中;人类AMCase与小鼠相似,其 mRNA在胃高度表达,少量在肺中表达。研究显示AMCase在胃内主要起到食物水解作用[5];而在肺内,Zhu等[6]研究明确地阐明了支气管哮喘小鼠和哮喘患者气道上皮AMCase mRNA的表达明显增高。几丁质寄生虫包涵体刺激上皮细胞(可能通过一种甲壳素模式识别受体)在顶端和基底侧产生AMCase。顶端产生的AMCase直接作用于灭活的几丁质寄生虫包涵体。基底侧产生的AMCase使eotaxin活化,促进顶端和基底侧嗜酸性粒细胞增多症形成,从而进一步对抗寄生虫感染。同时,单核细胞产生的IL-13可以直接作用于上皮细胞产生AMCase,随后促进嗜酸性粒细胞增多症形成[7]

1.2  AMCase在哮喘发病机制中的作用

研究[8]发现:AMCase广泛存在于人和小鼠的肺泡巨噬细胞和胃肠道中。在哮喘小鼠模型中,Louten 等[9]发现AMCase可以进行生物标记。而Nikota等[10]通过标记乳腺回归蛋白39,发现AMCase在肺组织中表达增加。进一步研究[7]发现:支气管哮喘小鼠AMCase mRNA在肺内的表达和肺泡灌洗液中酶的活性均较对照组明显增高,免疫组织化学检查显示AMCase蛋白在肺上皮细胞和巨噬细胞表达,Th2细胞因子IL-13可诱导AMCase mRNA和蛋白的表达;同样,哮喘患者气道上皮和上皮下细胞中AMCase mRNA的表达明显增加,而无肺部疾病的对照组则几乎无表达。但当给予抗AMCase血清或几丁质酶抑制剂后,可明显减低Th2炎症因子的表达,并呈剂量依赖性地降低,这表明AMCase不仅受Th2细胞因子的影响,而且还参与了IL-13作用的病理机制。在AMCase基因的5’ 端插入10个碱基对可能会改变基因的表达,从而可能严重地影响哮喘的发生[11]。而Zhao等[12]分析哮喘小鼠支气管肺泡灌洗液蛋白质水平,发现AMCase促进哮喘的炎症产生,AMCase抑制剂被认为是新型的治疗哮喘的糖皮质激素类抗炎药。Fitz 等[13]发现哮喘小鼠接触过敏原后,刺激气道AMCase的表达,增加壳多糖分解活性,而AMCase过度表达或抑制对过敏性气道疾病影响不大。相反,AMCase基因缺陷小鼠的支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞和淋巴细胞的增多,IL-13浓度的下降,表明AMCase有助于肺部Th1/Th2的平衡。通过对基因多态性的检测,发现AMCase多态性和哮喘有关联,进一步证明AMCase参与哮喘的发展[14]

2  Eotaxin-3

Eotaxin属于B亚族趋化因子,对Eos具有特异性的趋化作用。最早是在哮喘豚鼠支气管肺泡灌洗液中发现的,通过体内蛋白质序列测定,确定了与Eos(esosinophils)化学趋化相关蛋白质的部分氨基酸序列,并证实了Eotaxin是趋化细胞因子CC家族成员之一[15]。其基因位于人的17q11染色体上。Eotaxin既可由结构性细胞(如上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和软骨细胞)也可由渗出性炎症细胞所产生。Eotaxin的靶细胞主要是Eos,每个Eos上有4.8×104个高亲和力的Eotaxin受体。它选择性地与Eos表面的CC家族趋化因子受体-3(CC chemokine receptor 3,CCR3)特异性结合,对Eos有强大的趋化作用,吸引其向炎症部位聚集并活化[16]。Eotaxin和受体结合导致了一系列化学反应,包括:1)Gi蛋白的激活;2)细胞内Ca2+浓度的短暂性增高;3)细胞骨架重塑;4)有丝分裂原激活蛋白(MAP)路径的激活;5)快速或延长受体介导的内吞作用[17]

2.1  Eotaxin-3生物学结构特征

Eotaxin基因家族包括Eotaxin-1,Eotaxin-2和Eotaxin-3,其同源性不到40%,因对Eos的选择趋化性作用相似而得名。Eotaxin-3位于23染色体上的7q11,含有3个外显子[18](表1)。Eotaxin-3不仅与CCR3受体结合,亦可和CCR1,CCR2和CCR5结合。

2.2  Eotaxin-3在哮喘发病机制中的作用

Abonyo等[19]发现在肺泡Ⅱ型上皮样细胞培养模型中,肺泡Ⅱ型细胞可以调节Eotaxin-3。Provost 等[20]认为IL-4和IL-13共同调节呼吸道上皮细胞Eotaxin-3的产生。长期接受过敏原刺激的气道组织,在不同的组织微环境下不同的趋化因子受体细胞中,Eotaxin-3局部的表达发挥着重要的作用[21]。将哮喘患者的支气管活检标本进行免疫组织化学法检测,发现Eotaxin-2和Eotaxin-3可能说明在哮喘反应后期阶段支气管嗜酸性粒细胞存在的原因[22]。Chou等[21] 在建立的哮喘幼猴模型的肺部发现:Eotaxin-3在招募不同的CCR3细胞群中发挥着重要作用。有实验证明:哮喘患者支气管活检组织中Eotaxin-2 mRNA表达增加,但未观察到有长时间的增加。相反,Eotaxin-3 mRNA在抗原刺激时未明显增加,
24 h后Eotaxin-3 mRNA明显增加。可见,Eotaxin-3是哮喘发作晚期Eos活化募集的维持因素[23]。Chae等[24]在对Eotaxin基因家族基因多态性与哮喘关系研究表明,Eotaxin-3可能在嗜酸性粒细胞的募集和血浆总IgE水平的维持中起着重要作用。

3  IL-13

3.1  IL-13生物学结构特征

人的IL-13 cDNA全长为1.4 kb,编码132个氨基酸,鼠编码131个氨基酸,两者氨基酸序列相同率为61.7%,它们都有5个半胱氨酸残基。人的IL-13基因序列长度约为4.6 kb,鼠约为4.3 kb,两者有66%的同源性,均含有4个外显子和3个内含子。编码IL-13的基因分别位于人第5号染色体长臂5q31和鼠第11号染色体29.0 cM上。外显子1编码5'非翻译区及N端44个氨基酸残基,外显子2及3分别编码18个和35个氨基酸,外显子4编码C端35个氨基酸残基及3'非翻译区[25]。人IL-13基因染色体同一区域尚有IL-4家族[包括IL-4,IL-5,粒细胞集落刺激生物因子(granulocytel macro-phage colony stimulating factor,GMCSF)和IL-3]基因,这些因子基因结构相似,且在染色体的位置临近,存在25%的同源性[26]。IL-13能使B细胞合成的免疫球蛋白向IgE转化,诱导主要组织相容性复合体Ⅱ类分子和CD23表达,诱导血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule 1,VCAM-1)在内皮细胞的表达,活化Eos并抑制Eos凋亡[28-29]。因T细胞上无IL-13的受体,IL-13不能直接诱导CD4+T细胞向Th2细胞分化,但可下调前炎症细胞因子特别是IL-12,从而间接作用于T细胞[27]

3.2  IL-13的受体及其信号通路

IL-13的生物学作用是通过其受体介导的,IL-13受体(IL-13R)是异源二聚体复合物,由IL-4Rα链和IL-13结合蛋白IL-13Rα1和IL-13Rα2组成。IL-13Rα1包含427个氨基酸,与IL-13为低亲和力结合;IL-13Rα2包含380个氨基酸,在缺乏IL-4Rα链时与IL-13以高亲和力结合,但它在信号转导中作用不大[25-28]。IL-4Rα只与IL-4结合,而不与IL-13结合。但IL-13通过活化其它细胞因子受体(如IL-13Rα1或IL-2Rγ)可使IL-4Rα发生异二聚化,并主要通过IL-4Rα转导信号[30]。IL-13首先结合低亲和力的IL-13α1链,然后IL-4与IL-4Rα结合[29-30]。IL-13与其受体复合物结合后,激活胞内的三条信号通路,即酪氨酸激酶/信号转导与转录激活因子(JAK/STAT)途径、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)途径和丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途径。在JAK/STAT途径中,非受体酪氨酸蛋白激酶2(tyrosine kinase 2,TYK2)与酪氨酸激酶1首先被激活,随后活化STAT6[25]。在PI3K途径中,胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)是一种结合蛋白,将与其中酪氨酸磷酸化的IL-4Rα结合,IRS-2参与Th2细胞的分化[31]。在MAPK途径中,首先激活细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)或者丝裂原活化蛋白激酶p38,这些活化的激酶随后在平滑肌细胞中诱导产生Eotaxin,在单核细胞中诱导产生15-脂肪氧化酶,在肺组织中诱导产生炎性化学增活剂和蛋白酶[32]

3.3  IL-13在哮喘中的研究

大量的小鼠模型实验表明IL-13是支气管哮喘的中枢调点,无论是对于过敏性还是非过敏性哮喘,它都是一个有前景的治疗靶位点[33]。IL-13使嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞趋化致呼吸道黏液分泌增多,使呼吸道阻塞及反应性增高,说明IL-13参与支气管哮喘呼吸道慢性炎性反应和高反应的形成过程[34]。可溶性IL-13Rα2链封闭了哮喘鼠内源性IL-13,逆转了气道高反应性,抑制分泌黏液细胞的增殖,对IL-4的生物活性无影响[35]。呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)诱导IL-13明显增加,并可导致气道高反应性(airway hyperresponsiveness,AHR),去除IL-13或用抗IL-13抗体封闭明显抑制了AHR[36]。也有研究发现流感病毒可引起AHR,伴随IL-4,IL-5和IL-13升高,中和IL-4和IL-5后,AHR仍存在,表明流感病毒可能通过诱导IL-13引起AHR[37]。Zhu等[26]发现IL-13转基因阳性小鼠的肺泡灌洗液及肺组织中IL-13 mRNA含量升高,大小气道及周围组织出现炎症反应,嗜酸性粒细胞细胞大量聚集、单核细胞浸润,气道上皮细胞增生,酸性或中性黏液过度分泌,气道上皮下层纤维化显著,嗜酸细胞趋化因子蛋白及其mRNA大量出现,出现显著的气道阻塞及气道高反应性,提示IL-13独立参与支气管哮喘的病理生理过程。研究[38]表明:IL-13不仅在小鼠哮喘急性激发期起作用,而且在哮喘恢复期也具有重要作用;其中和抗体不仅可用于减轻哮喘小鼠急性期症状,而且在哮喘小鼠恢复期应用同样能获得明显效果。在IL-13缺失的哮喘病小鼠中,AMCase的mRNA表达量并不升高,表明Th2介导的免疫反应需要IL-13的介导[6]。而阻断IL-13虽然能抑制气道高反应、症状和黏液分泌增多,但不能阻止IgE增多和Eos浸润[39]。也有研究[40]表明:如果在哮喘小鼠体内预先注入抗IL-13抗体,IL-13诱导产生的AHR和Eos浸润将显著减少。

4  展   望

哮喘为慢性气道炎症性疾病,病因复杂。大量的文献提示AMCase与Eotaxin-3通过依赖IL-13诱导Th2炎症,与哮喘的发生密切相关。有研究者认为AMCase抑制剂可作为新型的治疗哮喘的糖皮质激素类抗炎药。也有学者认为Eotaxin-3可能在嗜酸性粒细胞的募集和血浆总IgE水平的维持中起着重要作用。而剑桥抗体技术中心最新发布,应用抗IL-13抗体单抗治疗重度持续哮喘已进入第1期临床试验阶段,初步结果表明它是安全有效的,可见IL-13有望成为难治性哮喘治疗的重要新靶点。因此,进一步研究上述指标,有利于为哮喘的诊断、治疗提供新的研究点及治疗靶点,以及在临床上控制哮喘患者的急性发作和改善预后。


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引用

引用本文: 雄英 吴, 志伟 曹. AMCase, eotaxin-3及IL-13在支气管哮喘发病机制中的作用[J]. 临床与病理杂志, 2013, 33(6): 533-538.
Cite this article as: WU Xiongying, CAO Zhiwei . Role of AMCase, eotaxin-3 and IL-13 in the pathogenesis of asthma [J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2013, 33(6): 533-538.